Năm Kỷ Tỵ (1749), chúa Nguyễn (Nguyễn Phúc Khoát) ở Đàng Trong cử 3 anh em là quan đại thần họ Huỳnh: Huỳnh Công Giản, Huỳnh Công Thắng và Huỳnh Công Nghệ vào trấn giữ và khai mở vùng đất tỉnh Tây Ninh ngày nay. Ba viên quan họ Huỳnh, điều quân di dân đi khai hoang lập ấp, mở mang vùng đất biên cương với Cao Miên này.[3]

Đến đầu triều nhà Nguyễn, những năm Gia Long vùng đất huyện Tân Biên ngày nay thuộc đạo Quang Phong trấn Phiên An (sau là tỉnh Gia Định).

Đến năm Minh Mạng thứ 17 (1836) đổi đạo Quang Phong tỉnh Gia Định thành phủ Tây Ninh, vùng đất là huyện Tân Biên hiện nay nằm trong huyện Tân Ninh phủ Tây Ninh (phủ này chỉ gồm 2 huyện là huyện Tân Ninh ở phía bắc (nay khoảng các huyện thị Tây Ninh, Châu Thành, Tân Biên, Tân Châu,...) và huyện Quang Hóa ở phía nam (Quang Hóa nay khoảng các huyện Gò Dầu, Bến Cầu, Trảng Bàng...).

Sau năm 1975, huyện Tân Biên có 11 xã: Hòa Hiệp, Tân Bình, Tân Đông, Tân Hội, Tân Hưng, Tân Lập, Tân Phú, Thạnh Bình, Thạnh Đông, Thạnh Tây, Trà Vong.

Ngày 26 tháng 9 năm 1981, thành lập 3 xã: Tân Hiệp, Thạnh Nghĩa, Tân Thạnh; chia xã Trà Vong thành 3 xã: Trà Vong, Mỏ Công, Tân Phong.

Từ ngày 13 tháng 5 năm 1989, tách 8 xã: Tân Phú, Thạnh Đông, Thạnh Nghĩa, Tân Thạnh, Tân Hội, Tân Đông, Tân Hưng, Tân Hiệp để thành lập huyện Tân Châu.

Ngày 22 tháng 9 năm 1992, thành lập thị trấn Tân Biên - thị trấn huyện lỵ huyện Tân Biên - trên cơ sở tách ra từ xã Thạnh Tây.

Ngày 10 tháng 8 năm 2001, thành lập xã Thạnh Bắc trên cơ sở 9.164 ha diện tích tự nhiên và 2.960 nhân khẩu của xã Thạnh Bình.